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El tortuoso camino de la vacuna contra el coronavirus

03 Agosto 2020

La pandemia del Covid-19 causó, en pocos meses, un cambio radical en la vida de las personas. Si bien el ‘regreso a la normalidad’ permanece incierto, la paradoja de lo inesperado de este acontecimiento es que, científicamente, no era inesperado. De hecho, una de las pocas certezas que tenemos los humanos es la inexorable lucha contra nuestros enemigos más importantes de la historia: los microbios (virus, bacterias, parásitos). Es una guerra biológica sin fin en la que nuestros contrincantes, sin exceder las 15 micras de longitud, representan la amenaza existencial más grande para la Humanidad. En esta ocasión, el virus SARS-CoV2 ha recordado, por la vía dolorosa, lo frágil que somos frente a agentes infecciosos y por eso hoy la esperanza de miles de millones de personas están centradas en la aparición de una vacuna. De ahí la carrera por la vida, el poder y el negocio billonario en el que se han enfrascado la mayoría de potencias del planeta por obtenerla.

Por: Manuel Elkin Patarroyo y María Juliana Caicedo

Sin embargo, y pese a las alentadoras -y propagandísticas- noticias relacionadas con el avance de varios prototipos de vacunas que podrían estar disponibles en corto tiempo, es previsible que en el mejor de los casos tengan una protección baja de corta duración o hasta peligrosa.

Esta preocupación parte del hecho que crear, desarrollar y producir vacunas es un desafío sumamente complejo, en el que no existen aún caminos infalibles o fórmulas universales, como los que existen a la hora de elaborar un acetaminofén o recetarlo. Este proceso debe ser monitoreado, de principio a fin, ya que entran en juego factores como el análisis de pureza, la seguridad (incapacidad de producir algún daño o alteraciones biológicas en el individuo), la inmunogenicidad (capacidad de producir defensas), la eficacia (capacidad protectora contra el patógeno específico), el número de dosis y la duración de la inmunidad, además de los costos de desarrollo y fabricación, transporte y almacenamiento, etc.

Si no tuviera esta magnitud de exigencia, hoy habría vacunas para viejos males como el dengue, la leishmaniasis, la gripa o el virus del sida, o para más recientes, contra el SARS o el ébola. A esto se suma el hecho de que los microbios -que preceden al hombre en la historia-, son organismos astutos en permanente evolución que han aprendido a sobrevivir, aún en hibernación o dormancia, para burlar los cambios del medio ambiente y, por supuesto, a nuestro sistema inmunitario, pues necesitan de nuestras células para reproducirse y sobrevivir.

Por fortuna, el desarrollo de vacunas ha sido en el pasado una estrategia exitosa del hombre para prevenir algunas enfermedades causadas por agentes microbianos, aunque con frecuencia aparezcan dificultades en la capacidad apropiada de inducir defensas o en la cualidad protectora de las mismas.


Fray José Gabriel MESA ANGULO, O.P., Rector General de la Universidad Santo Tomás, y Manuel Elkin Patarroyo


En este momento histórico, es oportuno analizar y explicar en un lenguaje simple, asequible a todo el mundo, cómo se desarrollan los distintos tipos de vacunas. Independiente del método como se produzcan, se le llama mejores candidatos de vacuna a la selección de los patógenos matados o mutados naturalmente o en el laboratorio, sus ADN o ARN, o también a las proteínas o aquellas partes de ellas que despiertan una mayor respuesta de anticuerpos o inmunitaria celular en los individuos vacunados. Según su proceso de obtención, existen vacunas biológicas o químicas que se clasifican de la siguiente manera:

Vacunas biológicas

Vacunas de microorganismos completos: como su nombre lo indica, se utiliza el patógeno completo para vacunar de forma preventiva a los individuos. Dentro de este grupo, denominado microorganismos completos, existen a su vez dos tipos de vacunas: la de microorganismos muertos, donde se da muerte al patógeno a través de procesos químicos o físicos, y las vacunas de microorganismos vivos atenuados, en las que se cultiva in vitro el patógeno en tal cantidad de veces sucesivas, o incluso se le inducen cambios en el laboratorio con reemplazos o remoción de fragmentos genéticos, que hacen que éste pierda la capacidad de producir la enfermedad pero no la de inducir defensas.

Estas vacunas, que fueron las primeras en ser desarrolladas, tienen muchas limitaciones. Por ejemplo, no todos los patógenos son cultivables, tampoco todos los microorganismos, al darles muerte, mantienen la capacidad de generar defensas en los individuos vacunados o no todos pueden ser atenuados en cultivos sucesivos. Además, a pesar de todos los avances en la biología molecular, aún se desconoce qué fragmentos genéticos se deben remover o modificar para disminuir o eliminar su agresividad. Un ejemplo de este tipo de vacunas  de microorganismos muertos es la de la tos ferina, y de vacunas con microorganismos vivos atenuados, está la del polio o la de la tuberculosis humana.

Vacunas de subunidades: como muchos patógenos no crecen en cultivo, en estas vacunas se utiliza sólo parte del microorganismo, en especial las proteínas o su ADN o ARN, que son capaces de inducir una cierta capacidad de defensas (en menor grado están los carbohidratos). Dentro de los tipos de vacunas de subunidades, están: 

  • Vacunas recombinantes: se extrae del ADN el gen del microbio que codifica para la proteína de interés, con el objetivo de utilizarla como vacuna y producir una respuesta inmunitaria apropiada. Este gen se introduce en un microorganismo no patógeno, que crece muy rápido y que es capaz de producir la proteína de este agente en gran cantidad, como en la bacteria Escherichia coli o la levadura Saccharomyces cerevisiae; luego se extrae dicha proteína y se purifica para su uso. Ejemplos de estas vacunas recombinantes son la de la Hepatitis B o la que hay contra el Virus de Papiloma Humano (VPH).

Ahora bien, no todos los genes que codifican para las proteínas de interés pueden ser clonados. Además, en el proceso de producción de las proteínas en las células que no son las propias, éstas pueden adoptar una conformación diferente a las que produce naturalmente el microbio y, para complicar más el problema, solamente se puede clonar de a un solo gen que codifique para la producción de esa proteína en particular.

Para el SARS CoV2 se han identificado hasta ahora 81 mutantes genéticas, de las cuales 19 se encuentran con una frecuencia mayor del 0.3% en los más de 30.000 virus de este tipo aislados y secuenciados en su genoma, con distintas características biológicas como velocidad de reproducción, patogenicidad, distribución geográfica, sinergia con otras mutantes que conllevan a muy diferentes características clínicas, patológicas y epidemiológicas, etc.

Las vacunas recombinantes contra el SARS CoV2, además de tener que resolver los problemas tanto de la variabilidad genética del virus como la variabilidad genética de los humanos, podrían inducir respuestas inmunológicas inapropiadas o aun indeseables, como ayudar al virus a infectar las células para reproducirse más rápido y eficientemente, un fenómeno ampliamente conocido como Antibody Dependant Enhancement (ADE) of infection y descrito para muchos virus como SARS, MERS, dengue, zika, chikunguña, etc., además de tener que lidiar con otros problemas o reacciones negativas, tales como el silencio inmunológico (analizado ampliamente por la FIDIC como uno de los más efectivos mecanismos de evasión), la inmunopresión, el pecado inmunológico, etc. De manera que producir una vacuna recombinante contra el SARS-CoV-2 (como la mayoría de las que hoy se están desarrollando) no es una tarea fácil, rápida y libre de riesgos y complicaciones, como las aquí descritas.

  • Vectores virales modificados: se aprovechan las propiedades intrínsecas de algunos virus para producir pocas defensas, como el Adenovirus (Ad5), productor de la gripa, y se les introduce el gen de interés (en este caso podría ser SARS Cov2) integrado al material genético de un adenovirus de otras especies que aparentemente no inducen ninguna respuesta inmune ni son patogénicos en el humano, como la del Chimpancé (ChAd); así se producen partículas virales que incluyen la proteína de interés y al inyectarlo se reproduce en el individuo, vacunándolo contra esa proteína. No obstante, algunos virus presentan reacción cruzada con los virus humanos lo que limita su uso, y además de eso, el insertar el gen completo de la proteína del SARS-CoV-2, se introducen también todos los problemas antes mencionados para las proteínas recombinantes (variabilidad genética, ADE, supresión, silencio inmunológico, etc.). Esta vacuna es ampliamente publicitada por la Universidad de Oxford y producida por la multinacional farmacéutica Astrazeneca; fue vendida a Brasil para su producción por US 300 millones.
  • Vacunas de ADN o ARN: en este caso no se introduce directamente la proteína, sino el material genético puro (ADN o ARN) del patógeno que la codifica junto con sus regiones reguladoras. De esta manera, es el mismo individuo vacunado quien produce la proteína de interés en sus propias células. Estas vacunas biológicas presentan los mismos problemas de las recombinantes o las de vectores virales, razón por la cual su utilidad será siempre limitada.

Debido a la simplicidad de su producción, este método ha tenido una notable popularidad mediática en las últimas semanas, como la vacuna anunciada por el laboratorio Moderna, que ha recibido unos 500 millones de dólares por parte del gobierno de EE.UU. para su desarrollo y producción, y ha vendido ya millones de dosis sin haberse adelantado estudios en animales de experimentación, ni haber sido aprobadas. Todavía no existe en el mercado una sola vacuna hecha bajo este método. Cabe recordar la célebre frase muy usada en ciencia: “busca la simplicidad y desconfía de ella”. Agregue que los fenómenos biológicos son tremendamente complejos.    

  • Vacunas de carbohidratos: en general, los carbohidratos inducen menos defensas que las proteínas, por lo cual deben unirse a una proteína transportadora o carrier. Este tipo de vacunas son más la excepción que la regla. Aquí encontramos vacunas como la del neumococo y el meningococo.
  • Vacunas basadas en péptidos sintéticos: este método, bastante desarrollado en Colombia al nivel atómico, es el único que no incorpora ningún proceso biológico en su producción. Se hace, de principio a fin, por métodos de síntesis química. Una vez se determinan las proteínas vitales para la supervivencia de los patógenos, éstas pueden ser sintetizadas en pequeños fragmentos de 20 amino ácidos de largo llamados péptidos, que luego de ser sometidos a estudios, permite que se reconozcan cuáles son los verdaderamente relevantes en la supervivencia del patógeno. Con esta información, es posible modificarlos para inducir en las personas una respuesta inmunitaria total y específica contra ese fragmento de las proteínas del patógeno.

Las vacunas sintéticas son el trabajo que desde hace más de 35 años realiza la Fundación Instituto de Inmunología de Colombia -FIDIC-, con el fin de perfeccionar la estrategia para el desarrollo de cualquier vacuna, denominada enfoque funcional. Tras haber determinado la estructura atómica tridimensional (3D) de aproximadamente 600 péptidos tanto nativos como modificados, para ser usados como componentes de la vacuna contra la malaria, el siguiente objetivo fue deducir la mayoría de las reglas físico-químicas, biológicas y matemáticas para diseñar de una manera lógica, racional y rápida, moléculas que posibiliten el desarrollo de una vacuna con una protección mayor del 80 % de eficacia.

Es prácticamente imposible lograr el 100% de eficacia, pues estos componentes deben ser modificados para que se adapten a la gigantesca variabilidad genética de los diferentes grupos étnicos humanos, algo casi totalmente ignorado en el desarrollo de vacunas, pues no es lo mismo vacunar individuos blancos, hispanos, asiáticos, orientales, negros, pigmeos o esquimales. Para cada uno de estos grupos deben existir varios componentes dentro de la vacuna que cubra sus variaciones genéticas.

La FIDIC también atacó uno de los mecanismos de evasión más usados por los patógenos. Muchos estudios han permitido demostrar que las regiones de los patógenos mejor reconocidas por la respuesta inmune de los individuos, suelen ser a su vez las regiones más variables y diferentes en su composición y secuencia de aminoácidos; por eso nos acostumbramos a escuchar que el patógeno ¡mutó!, que es ¡otra variante! o que es ¡uno nuevo! Al mutar, incluso en uno solo de sus aminoácidos, los microbios logran escapar a la respuesta inmune inducida previamente y, en la medida que se van generando nuevas variantes o mutantes del patógeno, las vacunas pierden efectividad. Esto explica el fracaso o la restringida protección de muchas vacunas (para la influenza se debe vacunar con una o dos dosis cada año y siempre contra una nueva variante), pues siempre son contra la mutante -o variante- nueva, más NO contra el virus en general.

Ahora bien, al seleccionar exclusivamente las regiones funcionalmente importantes en las vacunas químicamente sintetizadas, la respuesta inmunológica generada estará dirigida exclusivamente contra las regiones que le permiten al patógeno invadir, infectar y sobrevivir, neutralizándolo o destruyéndolo, algo que no ocurre cuando se utilizan las proteínas completas en vacunas que, como ya se mencionó, hacen que el sistema inmune sea atraído y distraído por las regiones más atractivas y visibles de las mutables del virus, bacteria o parásito.

El SARS-CoV2, específicamente, es un virus de ARN con una velocidad de mutación alta (como se mencionó, presenta 81 mutantes, de las cuales 19 están ya establecidas). La cepa original que apareció en China, denominada variante 614D, se fue convirtiendo en nuevas variantes genéticas que pueden resultar en una enfermedad más agresiva como la identificada en Europa (Italia, Alemania, España) denominada variante 614G, que logró extenderse muchísimo más rápido y agresivamente (sobre todo en los mayores), y que es la misma que tenemos en Colombia según publicó recientemente el Instituto Nacional de Salud. Este es apenas uno de los problemas que dificulta el desarrollo de vacunas universales, capaces de proteger todos los grupos étnicos del mundo.

Hoy más que nunca, dirigirnos hacia una metodología lógica y racional para desarrollar vacunas es una urgente necesidad para poder enfrentar no solo este fenómeno del Covid-19, sino las próximas pandemias que no tardan en aparecer, pues una vez que los sistemas biológicos encuentran un camino exitoso, lo replican varias veces, lo mutan y luego lo transfieren a otros sistemas. Esto sucede con la resistencia a los antibióticos y ahora lo vemos en las enfermedades virales.

La mayoría de vacunas en desarrollo contra el SARS-CoV-2 están pensadas para inducir anticuerpos contra una cepa específica, lo que deja abierta la posibilidad de infección por alguna otra ‘cepa’. La guerra biológica que enfrentamos es una emergencia en la que científicos de todas partes del mundo participan en esta carrera soberana hacia la prevención del SARS-CoV-2 con los complejos desafíos descritos, por considerar en el camino. Lo importante es entender que una situación de esta magnitud dejó claro que la cuestión del éxito para la eficacia de cualquier vacuna no es económica, de fuerza laboral o “man-power”, sino de método, y desarrollar una vacuna contra el SARS-CoV-2 que pueda ser universal para atacar este virus es una carrera contra el tiempo que significa la esperanza de todos y el alivio de Salud Pública al innovar métodos que sean seguros para el diseño posterior de cualquier otra vacuna, un recorrido en el cual la FIDIC lleva casi 40 años involucrada en el desarrollo, incomprendido muchas veces, de esta metodología  para la obtención de vacunas sintéticas.

En ‘La Peste’, publicada en 1942 por el Nobel de Literatura (1957) Albert Camus, se dice: “El Dr Rieux sabía lo que esta muchedumbre dichosa ignoraba […] que el bacilo de la peste no muere ni desaparece jamás, que puede permanecer durante decenios dormido[…] y que puede llegar un día en que, para desgracia y enseñanza de los hombres, despertará a sus ratas y las mande a morir en una ciudad dichosa”.


Manuel Elkin Patarroyo en las instalaciones de la Sede Principal en febrero de 2020


 

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